התגלה הגורם האחראי לקורונה חריפה ולמוות מהידבקות בנגיף

חוקרי בית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד, ארה"ב, סבורים כי תא חיסון מסוג מקרופאג אינטרסטיציאלי ריאתי (IM's - Interstitial macrophages) הוא האחראי למצבים שבהם זיהום קורונה הופך חמור ואף קטלני. כך עולה ממחקר שפורסם בשבוע שעבר בכתב העת Journal of Experimental Medicine. בנוסף, החוקרים מצאו כי את הדרך שבה הנגיף חודר לתאים הרגישים.

תאי IM's ממוקמים בחללים בין התאים, עמוק בתוך הריאות, ובדרך כלל מגנים עליהן, באמצעות "בליעת" וירוסים, חיידקים, פטריות וחלקיקי אבק שעושים את דרכם בדרכי הנשימה, אולם, במחקר נמצא כי התאים האלה הם הרגישים ביותר לזיהום בSARS-CoV-2, כך שבמקום "לבלוע" את הנגיף, הם מפיצים אותו.

בפרסום ב-Stanford Medicine, מסבירים החוקרים כי הממצאים החדשים משנים את הדרך שבה נתפש הגורם למחלת קורונה חמורה וכי הם עשויים להוביל להשלכות רפואיות משמעותית.

על פי הממצאים, מקרופאגים נגועים בנגיף הופכים למפיציו ומפרישים חומרים מעוררי דלקת, הגורמים נזק לריאות עד לנקודה שבה הנגיף, יחד עם החומרים החזקים המופרשים, יכולים לפרוץ מהריאות ולהתפשט בכל הגוף.

התגלית עשויה להוביל לגישות חדשות למניעת הידרדרות חולי קורונה למצב מסכן חיים. היא אף עשויה להסביר מדוע נוגדנים שפותחו כדי להילחם בקורונה חמורה לא עבדו היטב או פעלו רק כשניתנו בשלבים מוקדמים של ההידבקות, כשהנגיף היה עדיין רק בדרכי האוויר העליונות אך טרם התבסס ברקמת הריאה.

"הפכנו על פיהן מספר הנחות שגויות לגבי האופן שבו הנגיף מתרבה בריאות", אומרת מובילת המחקר, פרופ' קתרין בליש, מומחית למחלות זיהומיות ולמיקרוביולוגיה ואימונולוגיה. לדברי החוקרים, השלב הקריטי הוא כשהנגיף מדביק את המקרופאגים ומעורר תגובה דלקתית שיכולה להציף את הריאות ולהפיץ זיהום ודלקת לאיברים אחרים. חסימת התגובה הדלקתית עשויה, אם כן, להוביל להתקדמות גדולה בטיפול, אך מפתחי תרופות לא יודעים עדיין כיצד לחסום את הדרך שבה הנגיף נכנס למקרופאגים.

במאמר שפורסם בכתב העת Nature בתחילת שנת 2020, ד"ר מארק קראסנו (שהשתתף במחקר הנוכחי) ועמיתיו תיארו טכניקה שפיתחו להפרדת תאי הריאה זה מזה, עד ליצירת אטלס תאים מולקולרי של הריאה האנושית מרצף RNA חד-תאי. החוקרים הפרידו בין התאים בריאה הבריאה, אפיינו אותם על סמך הפעילות של הגנים בכל תא ובשיטה זו הם יכלו לזהות יותר מ-50 סוגי תאים ולהרכיב אטלס של תאי ריאה בריאים. "יצרנו את האטלס ממש כשפרצה מגיפת הקורונה", סיפר קראסנו. זמן לא רב לאחר מכן הוא שמע שד"ר בליש וד"ר ארג'ון רוסטגי, מומחה למחלות זיהומיות ואחד ממחברי המחקר העיקריים, הקימו מתקן בטוח להדבקה בנגיף הקורונה.

החוקרים יצרו שיתוף פעולה. קראסנו, בליש ועמיתיהם השיגו רקמת ריאה טרייה בריאה משבעה מטופלים שעברו ניתוחים ומחמישה תורמי ריאות שנפטרו, שריאותיהם היו נקיות מנגיפים. לאחר הדבקת הרקמה בנגיף והמתנה של יום עד שלושה ימים להתפשטות הזיהום, הם הפרידו וסיווגו את התאים כדי ליצור אטלס של תאי ריאה מזוהמים בנגיף הקורונה.

החוקרים השוו את התאים הריאתיים הנקיים לתאים מאותו הסוג שנדבקו בנגיף כדי לבדוק אילו מהם הנגיף מדביק, כמה בקלות הוא מתרבה בתאים שנדבקו ואילו גנים תאיים מודבקים הגבירו או החלישו את פעילותם בהשוואה לרמות הפעילות של תאים תקינים.

החוקרים מסבירים כי נהוג לחשוב שתאי בריאות הפגיעים ביותר להידבקות בנגיף הקורונה הם התאים האלבאולריים (alveolar type 2 cells), זאת כיוון שעל פני התאים האלה, כמו על פני סוגי תאים רבים אחרים בלב, במעיים ובאיברים אחרים, ישנן מולקולות ACE2. הוכח שנגיף הקורונה יכול להיצמד ל-ACE2 ולנצל אותה בצורה המאפשרת לו לחדור לתאים. החוקרים מצאו כי בעוד שהתאים האלבאולריים אכן פגיעים במידת מה לנגיף הקורונה, סוגי התאים שנמצאו מודבקים ביותר היו המקרופאגים.

על פי הממצאים, שני סוגי מקרופאגים ריאתיים מושפעים מהנגיף: מקרופאגים אלבאולריים, הנמצאים בתוך חללי האלוויאולות ונדבקים בזיהום, ממשיכים לתפקד כרגיל ומייצרים כמות מסוימת של נגיפים חדשים שחומקים ופולשים לתאים הסובבים את האלוויאולות; ומקרופאגים מסוג IM's, הנמצאים בצד החיצוני של האלוויאולות, ליד כלי הדם ואמורים להגן על האזור מפני חדירה של נגיפים שחומקים מהמקרופאגים האלבאולריים.

החוקרים מצאו שכאשר מקרופאג נדבק בנגיף הקורונה, במקום "לבלוע" אותו, הנגיף מדביק את התא והתא המודבק נשרף כליל. או אז, הנגיף משתלט וממוטט את גבולות גרעין התא. במהלך הייצור המאסיבי של עותקים של עצמו, הנגיף הורס את התא מבפנים.

יתרה מכך, החוקרים מסבירים כי מקרופאגים מודבקים אלה גם מפרישים חומרים שמושכים עוד תאי חיסון דלקתיים לריאות, מצב שיכול לגרום לשטף של תאים ונוזלים בריאות, מה שמונע חילוף חמצן ופוגע בחסימה המגנה על האלוויאולות. חומרים אחרים שמופרשים עלולים לגרום לפיברוזה (היצרות) של הריאות. במצב כזה, ההידבקות עוברת ממצב נשלט למצב חמור ומסכן חיים.

החוקרים מצאו עוד כי הנגיף משתמש בנתיב שונה להדבקת מקרופאגים אינטרסטיציאליים מזה שבו הוא משתמש כדי להדביק את הסוגים האחרים. בעוד שבחלק מהמקרים הוא מדביק את התאים באמצעות היצמדות ל-ACE2 של פני השטח שלהם; בתאי IM's, נגיף הקורונה מתפרץ לתוך התאים באמצעות הקולטן CD209. החוקרים סבורים שזו הסיבה לכך שנוגדים חד שבטיים שפותחו במיוחד כדי לחסום את האינטראקציה בין הנגיף ל-ACE2 לא הצליחו להפחית או למנוע מקרים חמורים של קוביד.